Низорал в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению низорала в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток низорала, взаимодействие с другими лекарствами, применение низорала (таблетки) при беременности. Инструкции: Низорал в креме; Низорал в шампуне;
Торговое название: Низорал
Международное название: Кетоконазол
Лекарственная форма: Таблетки 200 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
D Дерматологические средства
D01 Противогрибковые препараты для применения в дерматологии
D01A Противогрибковые препараты для местного применения
D01A C Производные имидазола и триазола
Фарм. группа:
Противогрибковые препараты для системного использования, производные имидазола. Кетоконазол. Код АТХ J02AB02
Условия хранения:
Хранить в сухом месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения:
3 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки белого цвета, круглой формы, с плоской поверхностью и фаской, с риской и надписью «К/200» на одной стороне и надписью «JANSSEN» на другой.

Состав низорала в таблетках

Активное вещество низорала

кетоконазол 200 мг
200 мг кетоконазол

Вспомогательные вещества в низорале

крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, поливидон-К90, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, вода очищенная (удаляется в процессе производства)
жүгері крахмалы, лактоза моногидраты, поливидон-К90, микрокристалды целлюлоза , коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты, тазартылған су (өндіріс барысында жойылады)

Показания к применению таблеток низорала

Инфекции кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибками в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения, а также при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения:
  • дерматофития
  • разноцветный лишай
  • фолликулит, вызванный грибками рода Malassezia
  • хронический кандидоз слизистых оболочек и кандидоз кожи
  • кандидоз рта и глотки и кандидоз пищевода
  • хронический рецидивирующий кандидоз влагалища
Системные грибковые инфекции
  • паракокцидиоидоз
  • гистоплазмоз
  • кокцидиоидоз
  • бластомикоз
Из-за риска гепатотоксичности, таблетки Низорал следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов.
Дерматофиттерден және/немесе ашытқы зеңдерден туындаған терінің, бастың шашы бар бөліктерінің және шырышты қабықтардың жұқпаларында зақымданған бөліктің аумағының үлкен болуынан, зақымдалудың айтарлықтай тереңдігінен жергілікті ем жасау мүмкін болмағанда, сондай-ақ бұрын жасалған жергілікті емнің әсері болмағанда:
  • дерматофитияда;
  • түрлі түсті теміреткіде;
  • Malassezia тұқымдастығы зеңдерінен туындаған фолликулитте;
  • шырышты қабықтардың созылмалы кандидозында және тері кандидозында;
  • ауыз және жұтқыншақ кандидозында және өңеш кандидозында;
  • созылмалы қайталанатын қынап кандидозында.
Жүйелі зеңдік жұқпалар
  • паракокцидиоидозда;
  • гистоплазмозда;
  • кокцидиоидозда;
  • бластомикозда.
Низорал таблеткаларын гепатоуыттылық қаупіне байланысты, сондай-ақ кетоконазол және басқа препараттардың жергілікті дәрілік түрлері болатынын ескере отырып әлеуетті пайдасы болжамды әлеуетті зиянынан астам болған жағдайда ғана пайдалану керек.

Противопоказания низорала в таблетках

  • гиперчувствительность к кетоконазолу или какому-либо из компонентов препарата
  • острые или хронические заболевания печени
  • детский возраст до 3 лет (недостаточно данных)
  • дети весом менее 15 кг
  • беременность и период лактации
Противопоказано одновременное применение препарата Низорал с некоторыми веществами, которые являются субстратами CYP3A4. Повышение концентрации этих лекарственных веществ в плазме в результате их одновре-менного применения с кетоконазолом может привести к усилению терапевтического и нежелательного действия, а также увеличению его продолжительности в такой степени, что это может послужить причиной возникновения серьезных осложнений. Например, увеличение концентрации в плазме некоторых из этих лекарственных средств может привести к увеличению продолжительности интервала QT и желудочковой тахиаритмии, в том числе к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» - аритмии с возможным летальным исходом. Конкретные примеры приведены в разделе «Лекарственные взаимодействия».
  • кетоконазолға немесе препараттың қандай да бір компоненттеріне асқын сезімталдық;
  • бауырдың жедел және созылмалы аурулары;
  • 3 жасқа дейінгі балалар (деректер жеткіліксіз);
  • салмағы 15 кг-дан төмен балалар;
  • жүктілік және лактация кезеңі.
Низорал препаратын CYP3A4 субстраты болып табылатын кейбір заттармен бір мезгілде қолдануға болмайды. Бұл дәрілік заттардың кетоконазолмен бір мезгілде қолдану нәтижесінде плазмадағы концентрациясының жоғарылауы емдік және жағымсыз әсерлерінің күшеюіне, сондай-ақ оның ұзақтығының күрделі асқынулар туындауына себеп болар дәрежедегідей ұлғаюына алып келуі мүмкін. Мысалы, бұл дәрілік заттардың кейбіреуінің плазмадағы концентрациясының жоғарылауы QT аралығы ұзақтығы ұлғаюына және қарыншалық тахикардияға, оның ішінде «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахикардияға – өлімге соқтыруы мүмкін аритмияға алып келуі мүмкін. Нақты мысалдар «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімінде келтірілген.

Побочные действия таблеток низорала

Ниже перечислены побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой ≥1,0% у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол:
  • головная боль.
  • тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени
Побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой <1,0% у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол:
  • гинекомастия
  • фотофобия
  • боли в верхней части живота, рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, гепатит, желтуха
  • анафилактоидные реакции
  • головокружение, парестезия, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость
  • непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита, миалгия
  • нарушение менструального цикла
  • носовое кровотечение
  • алопеция, дерматит, эритема, мультифорная эритема, зуд, сыпь, аллергическая сыпь, ксеродерма, «приливы» крови
  • ортостатическое понижение давления
  • уменьшение числа тромбоцитов
  • лихорадка, периферический отек, озноб
Данные о побочных эффектах в пострегистрационном периоде

Очень редко
  • тромбоцитопения
  • аллергические состояния, включая крапивницу, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.
  • адренокортикальная недостаточность.
  • обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста)
  • тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти)
  • острый генерализованный экзематозный пустулез, фоточувствительность
  • артралгия
  • эректильная дисфункция, азооспермия при дозах, превышающих терапевтические - 200 или 400 мг в день
Төменде кетоконазол қабылдаған, жиілігі ≥ 1,0% беткейлік және терең микоздар анықталған емделушілердегі жағымсыз әсерлер келтірілген:
  • бас ауыруы.
  • жүрек айнуы, іштің ауыруы, диарея, бауыр қызметі бұзылуы.
Кетоконазол қабылдаған, жиілігі < 1,0% беткейлік және терең микоздар анықталған емделушілердегі жағымсыз әсерлер
  • гинекомастия.
  • фотофобия.
  • іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, құсу, диспепсия, іш қату, ауыздың құрғауы, дисгевзия, іштің кебуі, тіл түсінің өзгеруі, гепатит,сарғаю.
  • анафилактоидты реакциялар.
  • бас айналуы, парестезия, ұйқышылдық, жоғары қозушылық, ұйқысыздық, үрейлену, шаршағыштық, жалпы әлсіздік.
  • алкогольді көтере алмау, анорексия, гиперлипидемия, тәбет жоғарылауы, миалгия.
  • етеккір оралымының бұзылуы.
  • мұрыннан қан кету.
  • алопеция, дерматит, эритема, мультиформалы эритема, қышыну, бөртпе, аллергиялық бөртпе, ксеродерма, қан «тебулер».
  • қысымның ортостатикалық төмендеуі.
  • тромбоциттер санының азаюы.
  • қызба, шеткергі ісіну, қалтырау.
Тіркелуден кейінгі кезеңдегі жағымсыз әсерлер туралы деректер

Өте сирек
  • тромбоцитопения.
  • есекжемді, анафилактикалық шокты, анафилактикалық реакцияларды, ангионевротикалық ісінуді қоса алғандағы аллергиялық жай-күйлер.
  • адренокортикалдық жеткіліксіздік.
  • бас-сүйек ішілік қысымның қайтымды жоғарылауы (мысалы, көру жүйкесі дискілерінің ісінуі, жас балалардың еңбегінің ісінуі).
  • ауыр гепатоуыттылық, холестатикалық гепатитті қоса алғанда, гепатонекроз (биопсия), бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі (трансплантация және өлім жағдайын қоса алғанда).
  • жедел жайылған экзематозды пустулез, фотосезімталдық.
  • артралгия.
  • эректильді дисфункция, азооспермия – емдік дозадан күніне 200 немесе 400 мг жоғары болғанда.

Особые указания к применению

Гепатотоксичность

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно мониторировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. На фоне приема пероральных форм кетоконазола сообщалось об очень редких случаях возникновения тяжелой гепатотоксичности, включая случаи с фатальным исходом или случаи, требующие пересадки печени. У некоторых пациентов не было выявлено очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникло в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения.

Суммарно полученная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, желтухи, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени.

Пациентам с повышением активности печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Низорал за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев. По этой причине следует контролировать функцию надпочечников у пациентов с адренокортикальной недостаточностью или пограничными состояниями у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии и др.), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на адренокортикальную недостаточность.

Пониженная кислотность желудка
При пониженной кислотности желудка всасывание кетоконазола ухудшается. У лиц с пониженной кислотностью желудка, вызванной заболеваниями (например, у лиц с ахлоргидрией) или одновременно применяемыми препаратами (например, у лиц, которые принимают лекарственные средства, понижающие кислотность желудка), рекомендуется применять препарат Низорал с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковое действие кетоконазола и при необходимости дозу препарата можно увеличить.

Возможные лекарственные взаимодействия
При одновременном применении кетоконазола с определенными лекарственными средствами возможно изменение эффективности кетоконазола и/или одновременно применяемого препарата, возникновение угрожающих жизни эффектов и/или внезапный летальный исход. Лекарственные средства, одновременное применение которых с кетоконазолом противопоказано, не рекомендуется или которые следует применять с осторожностью перечислены в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Беременность и период лактации
Данных недостаточно. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность кетоконазола. Степень потенциального риска для человека неизвестна. Таким образом, таблетки Низорал не следует назначать беременным за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциально возможный риск для плода. Поскольку Низорал проникает в грудное молоко, грудное вскармливание при приеме препарата не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не оказывает влияния.
Гепатоуыттылық

Ем бастар алдында жедел немесе созылмалы аурулар жоғын анықтау үшін бауыр қызметін бағалау қажет, емдеу уақытында барлық емделушілерде гепатоуыттанудың алғашқы белгілерін білмей қалмас үшін бауыр қызметін жиі және ұдайы мониторингтеу керек. Кетоконазолдың пероральді түрлерін қабылдау кезінде өлім жағдайларын немесе бауырды ауыстыруды талап ететін жағдайларды қоса алғанда ауыр гепатоуыттылық туындаудың өте сирек жағдайлары мәлімделген. Кейбір емделушілерде бауыр зақымдануына қатысты қатердің айқын факторлары анықталған жоқ.

Бұндай бірнеше жағдайлар емнің бірінші айында, ал кейбірі емнің бірінші аптасында туындады. Кетоконазолдың алынған жинақталған дозалары ауыр гепатоуыттылықтың қатерлі факторы болып табылады. Осыған байланысты кетоконазолмен ем алатын емделушілердің бауыр қызметін ұдайы бақылау ұсынылады. Емделушілерге гепатит туындауына болжам жасалатын симптомдар, атап айтқанда: анорексия, жүрек айнуы, құсу, әлсіздік, сарғаю, іштегі ауырулар және несептің күңгірттенуі болған кезде дереу өз дәрігерімен байланысуы қажеттігін алдын ала ескерту керек.

Бұндай симптомдар пайда болған жағдайда емді дереу тоқтатып, бауыр қызметіне зерттеу жүргізу керек. Бауыр ферменттері белсенділігі жоғарылауы бар немесе басқа препараттар қабылдау салдарынан бауырдың уытты зақымдануы болған емделушілерге Низорал препаратымен емді болжамды пайдасы бауыр зақымдануы қаупіне тұрарлық жағдайдан басқа кезде тағайындауға болмайды. Бұл жағдайларда емдеу кезінде бауыр ферменттері деңгейін бақылау керек.

Еріктілерде кетоконазол 400 мг және одан жоғары тәуліктік дозада АКТГ көтермелеуіне «кортизолдық жауаптың» төмендеуін туындатты. Осы себепті адренокортикальді жеткіліксіздігі бар немесе елеулі стрестік әсерге ұшырайтын соған жуық күйдегі емделушілерде (ауқымды хирургиялық араласулар, қарқынды терапия жағдайлары және т.б.) адренокортикальді жеткіліксіздігіне күдігі бар ұзақ емдеу курсындағы емделушілерде бүйрек үсті безінің қызметін бақылаған жөн.

Асқазан қышқылдығының төмендеуі
Асқазан қышқылдығы төмендегенде препарат сіңуі нашарлайды. Аурулардан туындаған (мысалы, ахлоргидриялы адамдарда) немесе бір мезгілде қолданған препараттардан туындаған (мысалы, асқазан қышқылдығын төмендететін дәрілер қабылдайтын адамдарда) асқазан қышқылдығы төмен адамдарда Низорал препаратын қышқыл сусындармен (емдәмдік емес кола сияқты) қолдану ұсынылады. Кетоконазолдың зеңге қарсы әсерін бақылау және қажет болғанда препарат дозасын ұлғайту керек.

Дәрілік өзара әрекеттесулер болуы мүмкін
Кетоконазолды белгілі бір дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда кетоконазолдың және/немесе бір уақытта қолданылатын препараттың тиімділігі өзгеруі, өмірге қауіпті әсерлер туындауы және /немесе кенеттен өліммен аяқталуы мүмкін. Кетоконазолмен бір уақытта қолдануға болмайтын, ұсынылмайтын немесе сақтықпен қолдану керек дәрілік заттар «Дәрілермен өзара әрекеттесулері» бөлімінде аталған.

Жүктілік және лактация кезеңі
Деректер жеткіліксіз. Жануарларға жасалған зерттеулерде кетоконазолдың репродуктивті уыттылығы анықталды. Адам үшін әлеуетті қауіптің дәрежесі белгісіз. Сондықтан Низорал таблеткаларын анасы үшін әлеуетті пайдасы ұрыққа төнетін болжамды зор қауіптен асатын жағдайдан басқа кезде жүктілерге тағайындауға болмайды. Низорал емшек сүтіне өтетіндіктен препарат қабылдау кезінде емшек емізу ұсынылмайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Әсер етпейді.

Дозировка и способ применения

Препарат Низорал принимают внутрь, во время еды для улучшения всасывания.

При инфекциях кожи, волосистой части головы и слизистых оболочек, вызванных дерматофитами и/или дрожжевыми грибками и системных инфекциях:

Взрослые:
  • Одна таблетка (200 мг) один раз в день во время еды. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, дозу следует увеличить вдвое (400 мг один раз в день).
  • Вагинальный кандидоз: две таблетки (400 мг) один раз в день во время еды.
Дети старше 3 лет:
  • с массой тела от 15 до 30 кг: пол-таблетки (100 мг) один раз в сутки во время еды;
  • с массой тела более 30 кг: дозы, указанные для взрослых.
Средняя продолжительность лечения:
  • вагинальный кандидоз –5 дней
  • кожные микозы, вызванные дерматофитами – около 4 недель
  • разноцветный лишай – 10 дней
  • кандидоз кожи и полости рта, вызванный Candida – 2-3 недели
  • грибковые поражения волосистой части головы – 1-2 месяца
  • паракокцидиодомикоз, гистоплазмоз, кокцидиодомикоз – обычно продолжительность лечения составляет 6 месяцев
По всем показаниям лечение должно проводиться непрерывно, пока клинические параметры и лабораторные показатели не будут свидетельствовать об эрадикации возбудителя. Неадекватная продолжительность лечения может привести к рецидиву инфекции. Тем не менее, при появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, желтуха, боль в животе и темный цвет мочи, следует незамедлительно прекратить лечение и лабораторно оценить функцию печени.
Низорал препаратын ішке қабылдайды, сіңуін жақсарту үшін тамақ уақытында.

Дерматофиттерден және/немесе ашытқы зеңдерден туындаған тері, бастың шашы бар бөліктеріндегі және шырышты қабықтардағы жұқпаларында және жүйелік жұқпаларда:

Ересектерге:
  • Бір таблетка (200 мг) күніне бір рет тамақпен бірге. Егер көрсетілген дозаны қабылдаудан жағдай жақсармаса, дозаны екі есе ұлғайту керек (күніне бір рет 400 мг).
  • Қынаптық кандидоз: екі таблетка (400 мг) күніне бір рет тамақпен бірге.
3 жастан асқан балаларда:
  • 15-тен 30 кг-ға дейінгі дене салмағында: жарты таблеткадан (100 мг) тәулігіне бір рет тамақпен бірге;
  • 30 кг-нан астам дене салмағында: ересектерге көрсетілген дозада.
Емнің орташа ұзақтығы:
  • қынаптық кандидоз – 5 күн;
  • дерматофиттер туындатқан тері микоздарында –4 аптаға жуық;
  • түрлі түсті теміреткіде – 10 күн;
  • Candida туындатқан тері және ауыз қуысы кандидозында– 2-3апта;
  • бастың шашы бар бөліктеріндегі зеңдік зақымдануларда – 1-2 ай;
  • паракокцидиодомикоз, гистоплазмоз, кокцидиодомикоз – емнің ұзақтығы әдетте 6 айды құрайды.
Қолданылудың барлық түрі бойынша ем клиникалық параметрлер мен зертханалық көрсеткіштер қоздырғыштың эрадикацияланғанын көрсеткенше үздіксіз жүруі тиіс. Ем ұзақтығының талапқа сай болмауы жұқпа қайталануына алып келуі мүмкін. Алайда анорексия, жүрек айнуы, құсу, қажып-шаршағыштық, сарғаю, іштің ауыруы және несеп түсінің күңгірттенуі сияқты гепатиттің симптомдары мен белгілері білінген жағдайларда емді дереу тоқтатып, бауыр қызметіне зертханалық тексеру жүргізу керек.

Взаимодействие с лекарствами

Метаболизм кетоконазола осуществляется преимущественно с участием CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять другие вещества, метаболизм которых осуществляется таким же путем или которые влияют на активность CYP3A4. Схожим образом кетоконазол может изменять фармакокинетику других веществ, метаболизм которых осуществляется этим же путем. Кетоконазол – сильный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина. При одновременном применении других препаратов следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению для получения информации о пути метаболизма и возможной необходимости коррекции дозы препаратов. Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Значимость полученных в этих исследованиях результатов для применения у детей неизвестна.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию кетоконазола в плазме

Лекарственные средства, которые понижают желудочную кислотность (например, антацидные лекарственные средства, такие как алюминия гидроксид, или вещества, подавляющие секрецию кислоты, например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы) нарушают всасывание кетоконазола при его применении в виде таблеток. При одновременном применении этих лекарственных средств с кетоконазолом в виде таблеток следует соблюдать осторожность:
  • при одновременном лечении препаратами, которые снижают кислотность желудочного сока, кетоконазол следует принимать с кислыми напитками (такими как недиетическая кола).
  • антацидные лекарственные средства (например, алюминия гидроксид) следует применять по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема препарата Низорал в таблетках.
  • при одновременном применении с другими препаратами следует контролировать противогрибковое действие, и при необходимости дозу кетоконазола можно увеличить.
При одновременном применении кетоконазола с сильными индукторами CYP3A4 возможно такое снижение биодоступности кетоконазола, которое может привести к значительному снижению его эффективности. Например:
  • антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин
  • противосудорожные препараты: карбамазепин (см. также подраздел «Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может увеличи-ваться»), фенитоин
  • противовирусные средства: эфавиренз, невирапин.
В связи с этим применение с кетоконазолом сильных индукторов фермента CYP3A4 не рекомендуется. От применения этих лекарственных средств следует воздерживаться за 2 недели до и во время лечения кетоконазолом, за исключением случаев, когда польза превышает риск возможного снижения эффективности кетоконазола. При одновременном применении следует контролировать противогрибковое действие кетоконазола, и при необходимости его дозу можно увеличить.

Лекарственные средства, которые могут увеличивать концентрацию кетоконазола в плазме
Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, противовирусные препараты, такие как ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут увеличивать биодоступность кетоконазола. При одновременном применении этих лекарственных средств с кетоконазолом в виде таблеток следует соблюдать осторожность. За пациентами, которые должны принимать кетоконазол одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, необходимо осуществлять тщательное наблюдение для выявления признаков и симптомов усиления фармакологического действия кетоконазола или увеличения его продолжительности, и при необходимости дозу кетоконазола следует снизить. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме могут увеличиваться под действием кетоконазола
Кетоконазол может замедлять метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, и может подавлять транспорт лекарственных средств Р-гликопротеином. В результате одновременного применения с кетоконазолом возможно увеличение концентрации этих лекарственных средств и/или их активных(ого) метаболитов(а) в плазме. Такое повышение концентрации в плазме может привести к усилению терапевтического и нежелательного действия этих лекарственных средств или к увеличению его продолжительности. Возможным противопоказанием является применение лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4, если известно, что они увеличивают интервал QT, так как такая комбинация может привести к желудочковой тахиаритмии, в том числе к возникновению полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» - аритмии с возможным летальным исходом.

Все лекарственные средства, вступающие во взаимодействие, можно разделить на следующие категории:
«Противопоказаны»: Лекарственное средство не следует применять одновременно с кетоконазолом, а также в течение одной недели после прекращения лечения кетоконазолом ни при каких обстоятельствах.

«Не рекомендуется»: Следует воздерживаться от применения препарата во время лечения кетоконазолом или в течение одной недели после его прекращения, за исключением случаев, когда польза превышает возможное увеличение риска возникновения побочных эффектов. Если избежать одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендуется контролировать клиническое состояние пациента для определения признаков и симптомов усиления действия, увеличения его продолжительности или возникновения побочного действия лекарственных средств при их взаимодействии, а также следует снизить его дозу или временно прекратить прием препарата, если это считается необходимым. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.

«Применять с осторожностью»: При одновременном применении лекарственного средства с кетоконазолом следует соблюдать осторожность. При одновременном применении за пациентом должно осуществляться тщательное наблюдение для определения признаков или симптомов усиления или увеличения продолжительности действия или возникновения побочных эффектов в результате взаимодействия лекарственных средств, а также следует снизить его дозу или временно прекратить прием препарата, если это считается необходимым. Если это целесообразно, следует определять концентрации кетоконазола в плазме.

Примеры лекарственных средств, концентрация которых в плазме может увеличиваться под действием кетоконазола, представлены по классам лекарственных средств с указанием рекомендаций относительно одновременного применения с кетоконазолом:

*Сообщалось об отдельных случаях дисульфирамоподобных реакций на алкоголь, сопровождающихся приливами крови, появлением сыпи, периферических отеков, тошноты и головной боли. Все симптомы полностью разрешились в течение нескольких часов.
Кетоконазол метаболизмі көбіне CYP3A4 қатысуымен жүзеге асады. Кетоконазол фармакокинетикасына метаболизмі сондай жолмен жүзеге асатын немесе CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін басқа заттар әсер етуі мүмкін. Кетоконазол метаболизмі сондай жолмен жүзеге асатын басқа заттардың фармакокинетикасын осыған ұқсас түрде өзгертуі мүмкін. Кетоконазол –CYP3A4 және Р-гликопротеиннің күшті тежегіші. Басқа препараттармен бір мезгілде қолданғанда метаболизм жолдары және препараттардың дозасын түзетудің болуы мүмкін қажеттігі туралы ақпарат алу үшін тиісті қолданылуы жөніндегі нұсқаулықпен танысу керек. Өзара әрекеттесулері бойынша зерттеулер тек ересектерде жүргізілді. Бұл зерттеулерден алынған нәтижелерді балалар үшін қолданудағы мәні белгісіз.

Плазмадағы кетоконазол концентрациясын төмендетуі мүмкін дәрілік заттар

Асқазан қышқылдығын төмендететін дәрілік заттар (мысалы, алюминий гидроксиді сияқты антацидті дәрілік заттар, немесе қышқыл секрециясын бәсеңсітетін заттар, мысалы, H2 гистаминді рецепторлар блокаторлары және протонды помпа тежегіштері) кетоконазолды таблетка түрінде қолданғанда оның сіңуін бұзады. Бұл дәрілік заттарды таблетка түріндегі кетоконазолмен бір мезгілде қолданғанда сақтық жасау керек:
  • асқазан сөлінің қышқылдығын төмендететін препараттармен бір уақытта емдеуде, кетоконазолды қышқыл сусындармен қабылдау керек (емдәмдік емес кола сияқты).
  • антацидті дәрілік заттарды (мысалы, алюминий гидроксиді) таблеткадағы Низорал препаратын қабылдаудан кемінде 1 сағат бұрын немесе 2 сағат соң қолдану керек.
  • басқа препараттармен бір уақытта қолданғанда зеңге қарсы әсерін бақылау керек, және қажет болғанда кетоконазол дозасын ұлғайтуға болады.
  • Кетоконазолды CYP3A4 күшті индукторларымен бір мезгілде қолданғанда кетоконазолдың биожетімділігі оның тиімділігінің елеулі төмендеуіне алып келетіндей азаюы мүмкін. Мысалы:
  • антибактериялық дәрілер: изониазид, рифабутин, рифампицин
  • құрысуға қарсы препараттар: карбамазепин ( «Плазмадағы концентрациясы ұлғаюы мүмкін дәрілік заттар» қосалқы бөлімді қараңыз), фенитоин
  • вирусқа қарсы дәрілер: эфавиренз, невирапин.
Осыған байланысты кетоконазолды CYP3A4 күшті индукторларымен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Кетоконазол тиімділігі қаупінің болуы мүмкін төмендеуінен пайдасы жоғары болған жағдайдан басқада, кетоконазолмен ем уақытында және оның алдында 2 апта бұл дәрілік заттарды қабылдамау керек. Бір мезгілде қолданғанда кетоконазолдың зеңге қарсы әсерін бақылау керек, қажет болса оның дозасын ұлғайтуға болады.

Плазмадағы кетоконазол концентрациясын ұлғайтуы мүмкін дәрілік заттар
CYP3A4 күшті тежегіштері (мысалы, ритонавир дарунавирмен күшейтілген ритонавир және, ритонавирмен күшейтілген фосампренавир сияқты вирусқа қарсы препараттар) кетоконазолдың биожетімділігін ұлғайтуы мүмкін. Бұл дәрілік заттарды таблетка түріндегі кетоконазолмен бір уақытта қолданғанда сақ болу керек. Кетоконазолды CYP3A4 күшті тежегіштерімен бір уақытта қабылдауы керек емделушілерге кетоконазолдың фармакологиялық әсерінің белгілері мен симптомдарының күшеюін немесе оның ұзақтығының ұлғаюын анықтау үшін мұқият бақылау жүргізу керек және қажет болғанда кетоконазол дозасын төмендету керек. Егер ол тиімді болса кетоконазолдың плазмадағы концентрациясын анықтау керек.

Плазмадағы концентрациялары кетоконазол әсерімен ұлғаюы мүмкін дәрілік заттар
Кетоконазол CYP3A4 көмегімен мтаболизденетін дәрілік заттардың метаболизмін баяулатуы мүмкін, және дәрілік заттардың Р-гликопротеинмен тасымалдануын бәсеңсітуі мүмкін. Кетоконазолмен бір мезгілде қолдану нәтижесінде бұл дәрілік заттардың концентрациясының және/немесе плазмадағы белсенді метаболиттерінің (метаболитінің) ұлғаюы мүмкін. Плазмадағы концентрациясының бұндай жоғарылауы бұл дәрілік заттардың емдік және жағымсыз әсерлерінің күшеюіне немесе оның ұзақтығының ұлғаюына алып келуі мүмкін. Егер олардың QT аралығын ұлғайтуы белгілі болса, мұндай біріктірілім қарыншалық тахиаритмияға, оның ішінде «пируэт» типті полиморфты қарыншалық тахиаритмияға – өлімге соқтыруы мүмкін аритмияға алып келетіндіктен қолдануға болмайтын жағдайлардың ықтималы метаболизмі CYP3A4 қатысуымен жүретін дәрілік заттарды қолдану болып табылады.

Өзара әрекеттесуге түсетін барлық дәрілік заттарды мына категорияларға бөлуге болады:
«Қолдануға болмайтын жағдайлар»: Дәрілік затты кетоконазолмен бір мезгілде, сондай-ақ кетоконазолмен ем аяқталғасын қандай жағдай болса да бір апта бойына қабылдауға болмайды.

«Ұсынылмайды»: Препаратты кетоконазолмен ем уақытында немесе оны тоқтатқан соң бір апта бойына қолданудан абайлау керек, тек пайдасы жағымсыз әсерлер туындауы қаупінің ұлғаю мүмкіндігінен артқан жағдай болмаса. Егер бұл препараттарды бір мезгілде қолданбауды болдырмау мүмкін болмаса, дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі нәтижесінде жағымсыз әсерлер туындауы немесе белгілерін анықтау мен симптомдарының күшеюі немесе әсер ету ұзақтығы ұлғаюын анықтау үшін емделушілердің клиникалық жай-күйін мұқият бақылау, сондай-ақ оның дозасын төмендету немесе егер қажет болса препаратты қабылдауды уақытша тоқтату ұсынылады. Егер ол тиімді болса кетоконазолдың плазмадағы концентрациясын анықтау керек.

«Сақтықпен қолдану»: Дәрілік заттарды кетоконазолмен бір уақытта қолдануда сақтық жасау керек. Бір мезгілде қолданғанда дәрілік заттардың өзара әрекеттесуі нәтижесінде жағымсыз әсерлер туындауы немесе белгілерін анықтау мен симптомдарының күшеюі немесе әсер ету ұзақтығы ұлғаюын анықтау үшін емделушілерді мұқият бақылау керек, сондай-ақ қажет деп табылса оның дозасын төмендету немесе препаратты қабылдауды уақытша тоқтату керек. Егер тиімді болса, кетоконазолдың плазмадағы концентрациясын анықтау керек.

Плазмадағы концентрациясы кетоконазол әсерінен ұлғаюы мүмкін дәрілік заттардың үлгілері дәрілік заттардың класы бойынша, кетоконазолмен бір уақытта қолданылуына байланысты ұсыныстары көрсетіліп берілген:

* Қан құйылулармен, бөртпе пайда болуымен, шеткергі ісінулермен, жүрек айнуы және бас ауыруы сияқты алкогольге дисульфирамге ұқсас реакциялар берудің жекелеген жағдайлары мәлімделген. Барлық симптомдар бірнеше сағат ішінде толық жойылды.

Передозировка низоралом в таблетках

Симптомы. Наиболее частыми симптомами передозировки были: тошнота, утомляемость, включая сонливость и заторможенность, рвота, боль в животе, анорексия, включая потерю веса, потерю аппетита, гиперемия, включая повышенное потоотделение, отеки, гинекомастия, сыпь, включая экзему, пурпуру, дерматит, диарея, головная боль, дисгевзия, алопеция.

Лечение. Тщательный контроль за состоянием пациента и симптоматическое лечение. В течение первого часа после приема препарата можно назначить активированный уголь.
Симптомдары. Артық дозаланудың жиі білінетін белгілері: жүрек айнуы, қажығыштық, ұйқышылдық пен мелшиюді қоса алғанда, құсу, іштің ауыруы, салмақ жоғалтуды, тәбет жоғалтуды қоса алғандағы анорексия, қатты тершеңдікті қоса алғандағы гиперемия, ісінулер, гинекомастия, экземаны, дерматитті, пурпураны қоса алғандағы бөртпе, диарея, бас ауыруы, дисгевзия, алопеция.

Емі. Емделушінің жай-күйін мұқият бақылау және симптоматикалық ем. Препаратты қабылдағаннан кейінгі алғашқы сағат ішінде белсенділендірілген көмір тағайындауға болады.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция
Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное вещество, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная концентрация кетоконазола в плазме крови около 3,5 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды. Биодоступность при пероральном применении препарата максимальна при приеме таблеток во время еды. Всасывание кетоконазола ниже у пациентов с пониженной кислотностью желудка, например у лиц, которые принимают лекарственные средства, известные как антациды (например, алюминия гидрохлорид) и препараты, подавляющие образование желудочного сока (например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или у лиц с ахлоргидрией, связанной с определенными заболеваниями (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодейсвия»). Всасывание кетоконазола при его применении натощак у этих лиц увеличивается при приеме кетоконазола с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Если применению препарата предшествовало применение омепразола, ингибитора протонной помпы, биодоступность кетоконазола при его приеме натощак в дозе 200 мг снижалась до 17% от биодоступности при применении одного кетоконазола. Если применению препарата предшествовало применение омепразола, но препарат принимали с недиетической колой, биодоступность составляла 65% от биодоступности при применении одного кетоконазола.

Распределение
In vitro связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм
После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным ферментом, который участвует в метаболизме кетоконазола. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.

Выведение
Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов. Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт, при этом около 57% препарата выводится с калом.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетика кетоконазола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых лиц.

Дети
Сведения о фармакокинетике при применении кетоконазола в виде таблеток у детей ограничены. Определяемые концентрации кетоконазола в плазме наблюдались у недоношенных детей в возрасте 5 месяцев и старше (при применении в суточных дозах от 3 до 13 мг/кг) при применении препарата в виде суспензии, таблеток или раздробленных таблеток. Ограниченные имеющиеся данные позволяют предположить, что всасывание может быть выше при применении препарата в виде суспензий по сравнению с его применением в виде раздробленных таблеток. Состояния, при которых происходит увеличение рН желудочного сока, приводят к снижению или прекращению всасывания препарата (см. раздел «Особые указания» и раздел «Лекарственные взаимодействия»). Максимальные концентрации в плазме достигались в течение 1-2 часов после применения препарата и находились в таком же общем диапазоне, как и у взрослых лиц, которые принимали препарат в дозе 200-400 мг.
Сінірілуі
Кетоконазол қышқыл ортада сіңетін және еритін, әлсіз екі негізді зат болып табылады. Кетоконазол қан плазмасындағы 3,5 мкг/мл ең жоғары концентрациясына 200 мг препаратты тамақтану кезінде пероральді бір рет қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң жетеді. Препаратты пероральді қабылдауда таблеткаларды тамақпен бірге ішкенде биожетімділігі ең жоғары. Асқазан қышқылдығы төмен емделушілерде, мысалы антацидтер (мысалы, алюминий гидрохлориді) және асқазан сөлі түзілуін бәсеңсітетін препараттар (мысалы, H2 гистаминдік рецепторлар блокаторлары, протондық помпа тежегіштері) немесе белгілі бір аурулармен байланысты ахлоргидриясы бар («Айрықша нұсқаулар» бөлімін және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз) адамдарда кетоконазолдың сіңуі төмен. Бұл адамдарда кетоконазолды қышқыл сусындармен ашқарынға қабылдағанда (емдәмдік емес кола сияқты) кетоконазол сіңуі жоғарылайды. Егер препарат алдында протондық помпа тежегіштері омепразолды қолданса кетоконазолды ашқарынға 200 мг дозада қабылдағанда биожетімділігі бір ғана кетоконазол қабылдағандағы биожетімділігінен 17% дейін төмендеген. Егер препарат қолданар алдында омепразол қабылдаса, бірақ препаратты емдәмдік емес коламен қабылдаса, биожетімділігі бір ғана кетоконазол қабылдағандағы биожетімділігінің 65% құрайды.

Таралуы
In vitro қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы, негізінен альбуминді фракцияларымен байланысуы 99% құрайды. Кетоконазол тіндерде кең таралады, алайда препараттың тек мардымсыз бөлігі ғана жұлын сұйықтығына өтеді.

Метаболизм
Кетоконазол асқазан-ішек жолынан сіңгеннен кейін бауырда белсенді емес метаболиттердің үлкен шамасын түзе отырып метаболизденеді. in vitro зерттеулерінде CYP3A4 кетоконазол метаболизміне қатысатын негізгі фермент екені көрсетілген. Метаболизмнің басты жолдары тотығу және имидазолдық және пиперазиндік сақинаның ыдырауы, тотықтыратын О-деалкилдеу және хош иісті гидроксилдену болып табылады. Кетоконазол өз метаболизмінің индукторы емес.

Шығарылуы
Қан плазмасынан шығарылуы екі фазалы болады: жартылай шығарылу кезеңі бастапқы 10 сағат бойы 2 сағатты, соңынан -8 сағатты құрайды. Дозаның 13% жуығы несеппен шығарылады, оның 2-ден - 4%-ға дейіні өзгермеген дәрілік заттарды құрайды. Препарат негізінен өтпен асқазан-ішек жолына бөлінеді, бұл арада препараттың 57% жуығы нәжіспен шығарылады.

Емделушілердің айрықша тобы

Бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер
Кетоконазолдың фармакокинетикалық сипаттамасының тұтас алғанда дені сау тұлғалар мен бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілердегі айырмашылығы елеусіз ғана.

Балалар
Балалардағы таблетка түріндегі кетоконазолды қабылдаудың фармакокинетикасы туралы мәліметтер шектеулі. Препаратты суспензия, таблеткалар немесе ұсақталған таблеткалар түрінде қабылдағанда кетоконазолдың плазмадағы анықталатын концентрациясы 5 айлық және одан үлкен шала туған балаларда (3-тен 13 мг/кг дейінгі тәуліктік дозада қолдануда) бақыланған. Қолда бар шектеулі деректер препаратты ұсақталған таблеткалар түрінде қабылдауға қарағанда суспензия түрінде қолданудың сіңуі мүмкін жоғары деген болжам жасатады. Асқазан сөлінің рН ұлғаюы жүретін жай-күй препараттың сіңуінің төмендеуіне немесе тоқтауына алып келеді («Айрықша нұсқаулар» бөлімін және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз). Плазмадағы ең жоғары концентрациясына препаратты қолданғаннан кейін 1-2 сағаттың ішінде қол жеткізілді және препаратты 200-400 мг дозада қабылдаған ересек адамдардағы сияқты жалпы диапазонда болды.

Фармакодинамика

Кетоконазол – синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Entomophthorales. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибках и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. Данные клинических исследований и изучение лекарственных взаимодействий показали, что при приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1-4 часа после приема препарата Низорал, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала QT считается клинически не значимым.

При терапевтической дозе 200 мг один раз в сутки, может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме крови. Концентрация тестостерона возвращается к исходному уровню в течение 24 часов после приема кетоконазола. Во время длительной терапии с использованием данной дозировки, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля.

Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и выше вызывал снижения «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.
Кетоконазол – диоксолан имидазолының синтетикалық туындысы, дерматофиттерге, ашытқыларға (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфты зеңдерге және жоғары зеңдерге (эумицеттер) қарсы фунгицидті немесе микостатикалық әсері бар. Кетоконазолдың әсеріне сезімталдығы аздау: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, кейбір Dermatiaceae, Mucor spp. және Enomophthorales есепке алмағандағы басқа да фикомицеттер. Кетоконазол зеңдерде эргостерол биосинтезін тежейді және жарғақшаларда басқа липидті компоненттердің құрамын өзгертеді. Клиникалық зерттеулер мен дәрілермен өзара әрекеттесулерін зерттеу деректері препаратты 3-7 күн бойына тәулігіне 2 рет 200 мг дозада қабылдағанда QT аралығының аздап ұлғаюы байқалуы мүмкін: кетоконазол концентрациясы қан плазмасында ең жоғары мәніне жеткенде QT аралығының 6-12 мсек дейін орташа ең жоғары ұлғаюы Низорал препаратын қабылдаған соң 1-4 сағаттан кейін байқалды. Алайда QT аралығының бұлай ұлғаюының клиникалық тұрғыда мәні жоқ деп есептеледі.

Тәулігіне бір рет 200 мг емдік дозада қабылдағанда қан плазмасындағы тестостерон концентрациясының өтпелі төмендеуі байқалуы мүмкін. Тестостерон концентрациясы кетоконазол қабылдаған соң 24сағат ішінде бастапқы деңгейіне қайтып келеді. Берілген дозалауды пайдаланумен ұзақ уақыт емдегенде тестостерон концентрациясының әдетте бақылаудан айырмашылығы елеусіз ғана болады.

Еріктілерде кетоконазол 400 мг және одан жоғары тәуліктік дозада АКТГ көтермелеудегі «кортизолдық жауаптың» төмендеуін туындатты.

Упаковка и форма выпуска

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 или 3 контурной упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан. 1 немесе 3 пішінді қаптамадан қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынған.